A felvidéki Losoncon született 1889. november 18-án. Értelmiségi kisnemesi eredetű családból származott, édesapja Tildy László Balassagyarmaton volt vármegyei tisztviselő. Elemi és középiskoláit Balassagyarmaton, Léván és Selmecbányán végezte. Itt érettségizett. 1910-ben beiratkozott a Pápai Református Főiskola Teológiai Akadémiájára, ahol 1913-ban szerzett diplomát. Az akadémia elvégzése után egy évig ösztöndíjasként Írországban, a belfasti Assembly College-ban tanult, ahol évfolyamán az első három között végzett. A világháború kirobbanása miatt 1914-ben hazajött. Lelkészi pályáját 1916-ban kezdte a Somogy megyei Szennán, segédlelkészként. Ebben az évben vette feleségül Gyenis Erzsébet tanítónőt, akitől három gyermeke született.
1921 és 1929 között a Pest megyei Tahitótfalun lelkipásztor. 1924-ben pápai diáktársával, Bereczky Alberttel itt alapították meg a Sylvester Irodalmi és Nyomdai Intézetet. Az Intézet, a vallásos tárgyú kiadványok mellett a parasztság műveltségének, gazdasági szakismereteinek gyarapítását elősegítő műveket is megjelentetett. Szerkesztette és kiadta a Keresztény Család, a Téli Újság, a Református Lelkipásztor című egyházi lapokat, valamint a Mezőföld című politikai hetilapot. Az egyházi lapok szerkesztésében közreműködött barátja és egyben párttársa Bereczky Albert, aki hosszabb-rövidebb időszakokban önállóan is szerkesztette a lapokat.
1928-ban Budapesten felépítették az új Sylvester Nyomdát, és családjával átköltözött a fővárosba. 1929-től a Magyar Traktátus Társaság igazgató lelkésze. Tildyékkel együtt Bereczky Albert is Budapestre költözött, és 1929-től a külső-lipót és külső-terézvárosi gyülekezetek lelkésze. Az általa szervezett gyűjtésből épült fel 1940-ben a Pozsonyi úton a Hálaadás templom, amelynek 70 éves évfordulója 2010. évben van.
1932-től 1946-ig a Békés megyei Szeghalom református gyülekezetének lelkipásztora volt.
Tildy a vidéki gyülekezetekben végzett lelkészi szolgálataiban közelről figyelhette a nagybirtokok árnyékában tengődő falusiak életét; emberi és politikai kiszolgáltatottságukat az állami és a földesúri hatalommal szemben. Egy életre szóló program fogalmazódott meg benne: segítenie kell abban, hogy a magyar parasztság, elsősorban annak szegényebb rétegei elindulhassanak a társadalmi, gazdasági, kulturális felemelkedés útján.
Politikai nézetei megegyeztek Nagyatádi Szabó Istvánéval, azzal azonosulva, segédlelkészi szolgálatának második évében, 1917-ben belépett az Országos Függetlenségi és 48-as Gazdapártba, és annak megyei szervezője lett. Követte Nagyatádit az Egységes Pártba, amelynek formálisan 1929-ig tagja maradt. 1929-ben Nagy Ferenccel együtt szervezte meg a Független Kisgazdapártot, amelyben ügyvezető alelnöki tisztséget töltött be, majd 1945-től országos pártelnök lett, 1936-44-ig országgyűlési képviselő.
1943 tavaszán-nyarán kezdte meg pártjának újjászervezését. Tildy, aki soha nem hitt Hitler végső győzelmében, s ellenezte a háborúba lépést és a Szovjetunió megtámadását, új politikai programot dolgozott ki, amelynek középpontjában a Horthy-rendszer demokratizálása, az alkotmányosság és a parlamentarizmus megerősítése, az alapvető emberi szabadságjogok biztosítása és a földreform sürgős végrehajtása állt. Szakítva a korábbi „kétfrontos” harccal – amely egyfelől a totális fasizmus bevezetésére törekvő erők, másfelől a munkásmozgalom ellen irányult –, valamennyi Hitler-ellenes társadalmi és politikai erő összefogására törekedett, s a hangsúlyt a munkásság, a parasztság és a demokratikus értelmiség tömörítésére helyezte. Támogatta és aláírta azt a Bajcsy-Zsilinszky Endre által 1943 júliusában készített és Kállay Miklós miniszterelnöknek személyesen átadott, híres kisgazdapárti memorandumot, amelynek középpontjában Magyarország háborúból való kilépésének követelése állt. 1943. szeptember 11-én – alaposan tompítva a memorandum élét – nyilvánosságra hozta az abban szereplő legfontosabb követeléseket. A Tildy vezette kisgazdapárt 1944 márciusában már élesen szembefordult a Kállay-kormány kül- és belpolitikájával, hitet tett a demokrácia, a polgári szabadságjogok és – a zsidóság helyzetére való tekintettel – a törvény előtti egyenlőség mellett, újra követelte a földreform végrehajtását, s megerősítette az SZDP-vel kötött politikai szövetséget. Március 17-én Tildy és Bajcsy-Zsilinszky Kállay Miklós miniszterelnököt is felkeresték, hogy figyelmeztessék a német megszállás veszélyére.
1944-ben csatlakozott az antifasiszta Magyar Fronthoz. A német megszállás idején Tildy bujdosásra kényszerült, ám eközben is kapcsolatot talált a polgári ellenállási mozgalom különböző csoportjaival, és továbbra is a demokratikus erők szétzilált szövetségének helyreállítását tartotta a legfontosabbnak.
Bereczky Albert, a német megszállást követően Tildy oldalán aktívan bekapcsolódott az ellenállási mozgalomba, így a nyilas uralom idején bujdosni kényszerült, és politikai tevékenységét illegalitásban kénytelen végezni.
Tildy aláírta a Magyar Front kommunisták által fogalmazott programadó kiáltványát, és 1944 szeptemberében támogatta a Nemzeti Parasztpárt képviselőjének bevonását a Magyar Front intézőbizottságába. Tildy Zoltán 1945. január 16-án Pesten érte meg a felszabadulást. Tagja lett a Budapesti Nemzeti Bizottságnak, majd április 2-án Budapest egyik képviselőjeként bekerült az Ideiglenes Nemzetgyűlésbe. 1945. augusztus 20-án a kisgazdapárt nagyválasztmánya a párt vezérévé választotta. Az akkor 56 éves Tildy tapasztalt, képzett politikus, kitűnő szónok volt. Irtózott az erőszaktól, és tartózkodott a kockázatvállalástól. 1945. november 15. és 1946. február 1. között miniszterelnök volt. Kormányának tagja volt többek közt Nagy Imre is mint belügyminiszter. Miniszterelnökként a Szovjetunió bizalmának megnyerésére törekedett, de szerette volna elérni a szovjet csapatok kivonását Magyarországról, ugyanakkor biztosítani kívánta Moszkvát arról, hogy Magyarország a Vörös Hadsereg kivonulása után sem fog szovjetellenes külpolitikát folytatni, bár látta a szovjet befolyás növekedését.
1946. február 1-én a királyság mint államforma megszűnt, mivel az Országgyűlés kikiáltotta a II. köztársaságot, amelynek az első államfője Tildy Zoltán lett, és Nagy Ferenc a miniszterelnöke. A brit és amerikai politikusok azt tanácsolták Tildynek, hogy igyekezzen szívélyes viszonyt kialakítani a Szovjetunióval. Tildy elnöksége alatt folytak a háború utáni népbírósági perek a Bethlen- és Szálasi-kormányok egykori tagjai, többek közt Bárdossy László ellen. A halálos ítéleteket államelnökként Tildy írta alá.
A politikusok ellen egyre több koholt vád született, melynek hatására már Nagy Imre nem jött haza Svájcból. Tildyvel a kommunisták 1947-ben feloszlattatták a parlamentet, és augusztus 31-re új választásokat írattak ki, amelyet az ún. kék cédulákkal elcsaltak. Tildyt 1948. június 31-én mondatták le veje, Csornoky Viktor hazaárulás vádjával való letartóztatása miatt, de a köztársasági elnöki tisztsége formálisan csak augusztus 4-én szűnt meg. Ezután a volt köztársasági elnököt egészen 1956. májusig – közel nyolc évig – házi őrizetben tartották.
1956. október 26. és november 4. között a Nagy Imre-kormányban miniszterelnök-helyettes. A forradalom bukása után, 1958-ban hat év börtönre ítélték. 1959 áprilisában betegségére való tekintettel kiengedték, ettől kezdve teljes visszavonultságban élt 1961. augusztus 4-én bekövetkezett haláláig. 1989. június 6-án – az 1956-os forradalom mártírjaival együtt – a Fővárosi Bíróság kimondta a korábbi vádpontok és az ítélet törvénysértő voltát, és hatályon kívül helyezte őket. Halála után 28 évvel rehabilitálták.
A nagyműveltségű és sokoldalú református lelkész, továbbá a nagyszerű politikus, miniszterelnök, köztársasági elnök munkássága méltatlanul feledésbe merült. Bár születése 120. évfordulójának megemlékezése 2009-ben elmaradt, halálának 50. évfordulójáról megemlékezhetünk 2011-ben.